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发布日期：2024-09-29
OX40主要表达于活化的CD4+和CD8+ T细胞，在TCR刺激后瞬时表达。OX40的激活发生在与其配体OX40L结合后，OX40L也称为CD252、TNFSF4或gp34，主要在抗原呈递细胞（APC）如树突状细胞、巨噬细胞和B细胞上表达。OX40L三聚体诱导OX40受体聚集，启动胞内的激酶的信号级联反应。
配体结合后，OX40募集TNF受体相关因子（TRAF），特别是TRAF2和TRAF5，导致包括NF-κB、MAPK和PI3K/Akt在内的下游信号通路的激活（这些TRAF直接与受体簇相互作用激活下游信号，无需磷酸化介导）。下游通路的活化共同促进T细胞增殖、生存和细胞因子产生，从而增强免疫反应。OX40还在TCR激活背景下充当共刺激受体。当两种受体同时被激活时，OX40信号传导增强了Akt通路的激活，进一步放大生长和生存信号。
OX40在T细胞亚群中的多种功能
OX40表达于Th2、Th1、Th17、Tfh以及调节性T细胞（Treg）等多种T辅助细胞亚群中。具体来说，OX40–OX40L信号可以增强Th1介导的免疫反应，促进Th2反应的生成和维持，增强Tfh的发育，影响Th17细胞的IL-17产生，并抑制Treg的生成和Treg介导的抑制。在CD8+细胞毒性T细胞中，OX40对活化的CD8+ T细胞的存活和扩增以及它们对抗原刺激的反应至关重要。
在免疫治疗中的作用
OX40信号通路的失调与多种免疫相关疾病有关，包括自身免疫性疾病和肿瘤等。在肿瘤中，肿瘤细胞通常利用抑制性通路逃避免疫监视。针对OX40的免疫治疗策略旨在逆转这种免疫抑制，增强抗肿瘤免疫力，恢复肿瘤环境中T细胞的活力。临床前研究已证明OX40激动剂通过促进效应T细胞的激活和记忆形成，有效增强对肿瘤的T细胞反应。此外，增强OX40活性可能作为疫苗接种的治疗辅助剂，或用于增强对病毒、真菌或蠕虫等病原体的免疫。
多个OX40激动剂已进入治疗肿瘤的临床试验。包括靶向OX40的单克隆抗体、可溶性OX40L融合蛋白，以及与免疫调节剂或细胞毒性药物结合的OX40激动抗体。早期临床试验显示出不错的治疗前景，部分患者获得了持久的疗效。
鉴于肿瘤免疫逃逸机制的复杂性，涉及OX40激动剂的联合疗法也正在研究当中。OX40激动剂与其他免疫调节剂（如靶向PD-1/PD-L1或CTLA-4的检查点抑制剂）的组合可能克服肿瘤微环境中的多层免疫抑制。此外，OX40激动剂与传统肿瘤治疗（如化疗和放疗）存在协同效应，这些治疗可以增强肿瘤的免疫原性，并使其对免疫介导的杀伤更为敏感。
另一方面，阻断OX40信号通路可能改善由活跃免疫细胞引起的自身免疫性疾病。目前正在进行少数针对OX40或OX40L的临床试验。OX40与多种自身免疫性疾病相关，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）、自身免疫性实验性葡萄膜炎（AEU）、1型糖尿病和多发性硬化症（MS）。确实，OX40在自身免疫病变部位上调，并与疾病严重程度相关。因此，使用阻断抗体靶向OX40或OX40L可能是一种理想的治疗策略。
OX40药物发现工具
BPS Bioscience提供包括蛋白质、阻断抗体、生化检测和报告基因细胞系在内的研究工具以加速药物研发的过程。如：
OX40重组蛋白
OX40L重组蛋白
OX40[Biotinylated]:OX40L Inhibitor Screening Assay Kit (#72045)使用化学发光的原理，可用于化合物库或抗体筛选和分析
图4. 抗OX40抗体抑制OX40结合。
OX40阻断抗体可作为检测中的对照
抗OX40拮抗抗体
抗OX40竞争性抗体
报告基因细胞系 可用于筛选和分析潜在治疗药物的活性。OX40/NF-κB Luciferase Reporter HEK293 Cell Line (#60482)背景低，可用于确定阻断抗体的IC50值。
图5. OX40/NF-κB Luciferase Reporter HEK293 Cell Line原理。
图6. OX40/NF-κB Luciferase Reporter HEK293 Cell Line对抗OX40拮抗抗体的剂量-反应曲线。
OX40相关产品清单
Reference：
1. Croft, M. 2010. Annu Rev Immunol. 28:57-78. Pubmed
2. Fu, Y., et.al. 2020. Act Pharm Sin B. 10:414-433. Pubmed
3. Figures 1, 2, and 3 were created with BioRender.com.
