PI3K研究

发布日期：2024-05-13

PI3Ks是细胞生长、代谢和免疫功能的主要调节因子。PI3K通路也是肿瘤中最常见的突变通路，而PIK3CA是所有肿瘤中第二常见的突变基因。PI3K的体细胞突变是多种肿瘤、原发性免疫缺陷病、发育障碍和过度生长综合征的病因。

I型PI3K有4中不同类型的催化亚基，包括PI3K IA的3个类型——p110α、p110β、p110δ（分别由PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD编码）和PI3K IB一个类型——p110γ（由PIK3CG编码）。PI3K催化亚基需要一个调节亚基才能发挥作用， PI3K IA的调节亚基有5个类型—p85α、p55α和p50α（由PIK3R1编码）、p85β（由PIK3R2编码）和p55γ（由PIK3R3编码），以及两个类PI3K IB调节亚基——p84/p87（由PIK3R5编码）和p101（由PIK3R6编码）。PI3K IA和PI3K IB的催化核心非常相似，但它们与调节亚基的相互作用有所不同。PI3K IA在RTK、GPCR或Ras超家族GTPase下游被激活。大多数PI3K相关疾病都是由于PI3K的过度活化引起的。然而，失活的PI3K突变会导致发育障碍和免疫缺陷，这显示在发育和免疫信号传导中适时地打开和关闭PI3K非常重要。

激活，p110α或p85α的激活突变会导致p110α信号通路增强，从而导致肿瘤发生。在肿瘤细胞中，p110α激活存在一个关键的阈值，因为只有携带一个活化突变基因纯合子的干细胞才发生类癌转录重塑。

在临床上， PIK3CA 的顺式双重致癌突变导致 PI3K 信号通路的信号增强和成瘤性增强。激活的PIK3CA突变也发生在被称为PIK3CA相关的过度生长综合征中（PROS）。虽然p110β亚型在肿瘤中并不常见，但PTEN缺陷的肿瘤中会促进肿瘤发生。p110δ亚型主要表达在免疫细胞中，p110δ或p85α的体细胞活化突变会导致原发性免疫缺陷活化PI3Kδ综合征（APDS）。p110γ亚型在疾病也不常见，但其抑制可促进抗肿瘤免疫反应，并在炎症状况下具有保护作用。

FDA已批准五种PI3K抑制剂用于实体瘤和血液肿瘤的治疗。

科帕利西（BAY 80-6946/Aliqopa）是唯一被批准的Pan-PI3K抑制剂，主要用于复发性滤泡性淋巴瘤（FL）治疗。

其他已获批准的抑制剂如下：

p110α选择性抑制剂：阿贝利西（BYL719/Piqray），用于PIK3CA突变的激素受体（HR）阳性、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺肿瘤治疗，且在患有PROS的患者中也显示出积极的临床反应；
p110δ选择性抑制剂：依达利西（GS-1101/CAL-101/Zydelig），用于B细胞肿瘤，包括复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）；
p110δ选择性抑制剂：乌伯利西（TGR-1202/RP5264），用于复发或难治性边缘区淋巴瘤（MZL）或FL；
p110δ/γ选择性抑制剂：杜维利西（IPI-145/INK1197），用于复发性CLL、SLL和FL。

PI3K除了能够在肿瘤发生发展过程中发挥作用外，也参与调节细胞增殖、存活和代谢。所以大剂量抑制的抑制剂势必会带来严重的副作用。另外，因为PI3K信号通路存在反馈机制，因此，通路再激活是另外一个挑战。

因为PI3K信号通路的复杂性，如何控制有效的PI3K剂量变得困难。PI3K抑制还会导致血糖和胰岛素增加，也会引起PI3K通路的再激活。这或许可以将PI3K抑制与降低血糖水平的饮食或药物干预相结合。在实体瘤的治疗中，PI3Kδ的抑制会致使免疫相关不良事件发生，但是，可以通过调整PI3Kδ抑制剂的间歇剂量使不良事件发生率降低。

PI3K药物研发的一个重要方向是突变选择性抑制剂。如，Genentech报告了一种选择性降解突变p110α/p85β的抑制剂（非野生型p110α），可以防止RTK依赖的通路重新激活。另外，LOXO Pharmaceuticals和Relay Therapeutics报道了H1047R选择性小分子抑制剂，这些抑制剂选择性靶向突变体H1047R（非野生型p110α）。

这些选择性抑制剂副作用较弱，因使用抑制剂所造成的负反馈所引起的通路再激活水平也会更低。未来针对PI3K的药物研发将会探索其他PI3K突变体有无被选择性靶向的可能。

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Reference：

Burke, John E., et al. "Beyond PI3Ks: targeting phosphoinositide kinases in disease." Nature Reviews Drug

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