肿瘤免疫治疗之免疫检查点抑制剂

经过近几十年的持续发展，已成功上市的免疫检查点抑制剂的靶点包括CTLA-4、PD-1/PD-L1、LAG-3。CTLA-4的单抗是全球第一款免疫检查点抑制剂药物，随后PD-1单抗于2014年经由FDA批准上市，肿瘤免疫治疗进入快速发展时期。截至2022年9月，全球范围内共有20余款获批上市的单抗药物，其中PD-1/PD-L1约占90%。最新的靶向LAG-3的Relatlimab与纳武利尤单抗的组成的复合制剂Opdualag获FDA审批上市，免疫检查点抑制剂迎来新靶点成员。

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(数据来源于https://pharmsnap.zhihuiya.com/)

尽管已经上市的药物已有20余款，但主要集中在CTLA-4、PD-1/PD-L1、LAG-3靶点上，然而只有不到25%的病人对现有已上市的药物有较好的响应或已产生耐药性，为了提高响应率及克服耐药性，已有第二代甚至第三代抗体药物在临床I/II/III期中，不仅包括新的抑制剂靶点如TIM-3、VISTA、B7-H3、IDO、KIR等，还有免疫共激活剂，如CD40、GITR、OX40、CD137、ICOS等。下图展示常见的免疫检查点刺激和抑制途径及部分在研或获批的药物:

（数据来源：W.C.M. Dempke et al. European Journal of Cancer 74 (2017) 55-72）

免疫共刺激剂和抑制剂联合应用的前景是诱人的，代表了一种非常具有潜力的免疫疗法策略，如同在“踩油门”的同时“刹车”，不过也有对这种疗法可能会引发细胞因子释放综合征、自身免疫反应或过度免疫刺激诱导细胞活化和耐受等的担忧。结合目前临床I/II期实验结果，新的共刺激剂和抑制剂安全性和初步疗效非常具有前景，在不远的将来会带来免疫治疗技术的革新。下图简略概括了新的抑制剂和共刺激剂靶点的抗体药研发情况：

(数据来源于https://pharmsnap.zhihuiya.com/)

尽管肿瘤免疫治疗的靶点和药物进入快速发展的时期，但是不是越多越好呢？目前已获批上市的一些抑制剂单用疗效并不足以促使大多数患者肿瘤消除（单药治疗ORRs：20%），这提示检查点刺激和抑制分子的联合治疗似乎能提高缓解率的方法。事实上，联合检查点调节治疗策略需要一种个性化的方法达到最大的疗效，因此需要开展更多的临床工作来了解该策略在癌症患者中长期临床应答的潜力（如安全性、有效性等）。此外，检查点的刺激剂和抑制剂之间的协同作用可能以低于每种药物单药治疗时所需的剂量获得ORRs，这可能进一步降低毒性。因此，正在进行中的新一代肿瘤免疫治疗联合研究的结果值得期待。