LAG-3，新型抗癌疗法的有效靶点！

发布日期：2024-03-26

LAG-3·结构和配体

淋巴细胞激活基因3 (LAG-3/CD223)，是一类新的免疫检查点受体，由法国免疫学家Triebel和同事在1990年首次发现。作为免疫球蛋白超家族(IgSF)的一员，位于人类第12号染色体，定位于细胞膜，由503个氨基酸构成。LAG-3结构由三部分组成: 跨膜区、胞外结构域和胞内结构域。胞外部分由四个免疫球蛋白样结构域(D1-D4)组成，负责与配体结合，胞内高度保守的“KIEELE”序列对于LAG-3功能的维持起着至关重要的作用。

LAG3与脂筏内的CD4、CD8和CD3分子共同定位。LAG-3的结构与CD3和CD8的结构有本质的不同，而与CD4具有较高的同源性。目前已报道了肿瘤微环境中LAG-3的四种配体，主要包括半乳糖凝集素-3 (Galectin-3)、主要组织相容性复合体II (MHC II)、纤维蛋白原样蛋白1 (FGL1)和肝窦内皮细胞凝集素(LSECtin)。下图展示LAG-3结构和相关配体信息：

(图片来源Huo J-Let al. Front. Immunol. 13:956090)

LAG-3·免疫功能

LAG-3被证实在各种实体肿瘤的TILs中高度表达，包括结肠癌、非小细胞肺癌、头颈细胞癌和胰腺癌。LAG-3在调节T细胞激活、增殖、内稳态和T细胞缺失免疫微环境中发挥重要作用。在一些卵巢癌、结肠癌和黑色素瘤的临床前小鼠模型中，表达在CD8+和CD4+ TILs上的LAG-3表现出增强的抗肿瘤反应，而在Treg细胞上表达的LAG-3诱导产生TGF-b1和IL-10有助于肿瘤免疫逃逸。下图展示在肿瘤微环境中，LAG-3在CD+4细胞、CD8+细胞、Treg细胞和DC细胞中的作用：

有研究表明，抑制LAG-3可以使T细胞重获细胞毒活性，降低调节T细胞抑制免疫反应的功能，增强对肿瘤的杀伤作用。阻断肿瘤细胞中LAG-3活性和抗PD -1或PD-L1具有双重抑制作用，包括抑制Treg活性、促进DC成熟、挽救功能失调的CD4+/CD8+ T细胞。LAG-3抑制剂可以直接结合LAG-3分子或其配体，阻断配体与LAG-3的相互作用，下调LAG-3对免疫系统的抑制效果。LAG-3抗体不仅能恢复T细胞功能，还能抑制Treg细胞活性。在以往的研究中，针对PD-1的抗体只能激活T细胞，而不能抑制Treg细胞的活性。综上所述, LAG-3抑制剂可能具有更好的治疗效果，进一步证明了在PD-1/PD-L1和CTLA-4之外，LAG-3是一个新的肿瘤免疫治疗靶点。

LAG-3 ·全球在研管线

截至2022年10月智慧数据统计，全球共73款LAG-3靶向疗法药物，其中 29 款已经进入到临床开发阶段。下图展实LAG-3靶向疗法药物全球研发阶段分布以及药物类型：

(数据来源于https://pharmsnap.zhihuiya.com/)

LAG-3已成为继CTLA-4和PD-1/PD-L1之后的新的肿瘤免疫治疗靶点，作为第3个获批的免疫检查点，LAG-3潜力已被证实。且相比于拥挤的PD-1/PDL1赛道，LAG-3靶点药物仅一款Opdualag (Relatlimab/Nivolumab)于2022年3月获批上市，快速开发LAG-3靶点新药或将得到丰厚的回报。

目前国内外LAG-3靶点药物研发如火如荼，百时美施贵宝、罗氏、默沙东等国外制药巨头以及信达、恒瑞、药明、再鼎医药、上海复星医药等国内制药巨头正在开展LAG-3靶向药使用以及联合用药的临床研究。下图为目前处于临床3期及以上LAG-3靶向药物研发相关信息：

(数据来源于https://pharmsnap.zhihuiya.com/)

展·望

LAG-3是一种抑制性免疫检查点，在新的癌症治疗策略中被认为是一个非常有前途的靶点，近年来作为一种可能克服传统疗法某些局限性的工具，吸引了大量的研究兴趣。虽然其在癌症免疫治疗领域已经取得了重大进展，但对LAG-3功能性质的认识仍然有限，对LAG-3生物学的理解、确切的信号通路和潜在的配体，以及与其他免疫检查点分子协同作用的机制，仍有许多问题有待解决。期待这些问题的快速解决，更多LAG-3相关药物获批，为癌症患者带来更多的福音。

参考资料

1.Huo J-L, Wang Y-T, Fu W-J, Lu N and Liu Z-S (2022) The promising immune checkpoint LAG-3 in cancer

immunotherapy: from basic research to clinical application. Front. Immunol.13:956090. doi: 10.3389/

Fimmu.2022.956090

2.Villadolid J, Amin A. Immune checkpoint inhibitors in clinical practice: update on management of immune-related toxicities. Transl Lung Cancer Res (2015) 4(5):560–75. doi: 10.3978/j.issn. 2218- 6751. 2015.06.06

3. Darvin P, Toor SM, Sasidharan NV, Elkord E. Immune checkpoint inhibitors: recent progress and potential biomarkers. Exp Mol Med (2018) 50 (12):1–11. doi: 10.1038/s12276-018-0191-1

4.Sauer, N.; Szlasa, W.;Jonderko, L.; O´slizło, M.;Kunachowicz, D.; Kulbacka, J.;Karłowicz-Bodalska, K. LAG-3 as a

Potent Target for Novel Anticancer Therapies of a Wide Range of Tumors.Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 9958.https://doi.org/10.3390/ijms23179958