关于GPCR药物研发及解决方案（上）

GPCR 发展现状

目前，已批准481种针对GPCR的药物，占FDA批准药物总数的34%。约320种候选药物正在临床试验，其中36%专注于新型GPCR靶点。而尚未获批准药物中，生物药物、变构调节剂和偏倚激动剂不断增加。

药物主要以A类GPCR为靶点（94%），B类（4%），C类和F类各占2%。已上市药物中，以HRH1、DRD2、ACM1和ADA1A为靶点的药物最多，每个受体占GPCR靶点药物总数的5%以上。就疾病适应症而言，降压药、抗过敏药、镇痛药和精神分裂症药物是应用最为广泛的。靶向GPCR的药物占据治疗药物全球市场份额的约27%。

这些数据表明，对GPCR的研究从未间断，究竟是什么让GPCR如此吸引众多企业的关注呢？接下来，我们将一同深入了解GPCR的相关内容。

图2. 1942年至2016年FDA批准的G蛋白偶联受体(GPCR)药物统计

GPCR 分类

GPCR是一种7次跨膜结构的受体蛋白，由7段α螺旋组成，分为胞外段（N端和3个Loop结构）和胞内段（C端和3个Loop结构）。胞内段与下游G蛋白的相互作用对信号传导至关重要。

截至目前，科学家已鉴定了800个以上的GPCR超家族成员。由于家族庞大，对其进行分类有多种方式。其中，广泛认可的两种分类方式为：一是A-F系统，根据序列同源性和功能相似性将其分成六类，即：A类（rhodopsin-like receptors），B类（secretin receptor family），C类（metabotropic glutamate receptors），D类（parasitic mating pheromone receptors），E类（cyclic AMP receptors），F类（frizzled and smoothened receptors）。

二是近年提出的基于系统发育的GRAFS分类系统，包括五个主要家族，即：谷氨酸类（Glutamate，G），视紫红质类（Rhodopsin，R），粘附类（Adhesion，A），Frizzled/Taste 2（F）以及分泌素类（Secretin，S）。

GPCR 功能

三聚体GTP结合调节蛋白（trimeric GTP-binding regulatory protein）简称G蛋白，由α、β、γ三个亚基组成。每个α亚基都可以独立传导信号，而β和γ形成异源二聚体，作为一个整体发挥作用。α亚基可以根据功能分为4个主要的家族：G_s、G_i/o、G_q/11和G_12/13。这些亚基在信号传导中起关键作用，例如，G_s和G_i/o可激活或抑制腺苷酸环化酶产生cAMP，进而激活下游效应物。而G_q/11激活磷脂酶Cβ（PLCβ），导致二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成IP3和DAG，刺激内质网内Ca²⁺释放。同时，活化的GPCR会被特异性GPCR激酶（GRKs）磷酸化，β-arrestin被募集到磷酸化的GPCR上，终止了G蛋白信号传导，导致受体脱敏和内化。

图4. GPCR Class A 家族的经典信号通路示意图

由GPCR介导的细胞信号通路主要包括：cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路。

1.cAMP信号通路

在cAMP信号通路中，GPCR与外部信号结合后，可以调节cAMP水平的变化，将胞外信号转变为胞内信号。而这条信号通路又根据偶联的G蛋白种类分成两种：激活型G蛋白受体，即G_s受体，另外一种是抑制型G蛋白受体，即G_i受体。

在G_s调节模型中，通过活化后的G_s的α亚基激活腺苷酸环化酶，催化ATP转化为cAMP，影响cAMP的水平进而向下传到信号。活化后的βγ亚基复合物也可直接激活胞内靶分子，具有传递信号的功能。

相反，在G_i调节模型中，G_i受体通过α亚基直接抑制腺苷酸环化酶活性，或通过βγ亚基复合物与游离G_s的α亚基结合，阻断其对腺苷酸环化酶的激活，从而影响cAMP的水平。

（药科元已推出cAMP检测试剂盒,助力GPCR的cAMP信号通路研究）

图5. cAMP-PKA信号通路示意图

2.磷脂酰肌醇信号通路

在磷脂酰肌醇信号通路中，GPCR受体与外部信号结合，激活质膜上的PLCβ，导致PIP2分解成IP3和DAG这两个第二信使，这一信号系统又称为形成“双信使系统”。IP3与内质网上的IP3配体门控钙通道结合，开启钙通道，使胞质内Ca²⁺浓度升高，激活各种依赖Ca²⁺的蛋白。DAG激活PKC，引发蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，调控细胞功能，如细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等。IP3信号通过去磷酸或磷酸化为IP2、IP1或IP4终止。Ca²⁺通过质膜泵排出和内质网泵收回。DAG通过酶解为单脂酰甘油或磷脂酸终止信号。

图6. 磷脂酰肌醇信号通路示意图

本文简要介绍了GPCR的分类和功能，并叙述了相关技术的发展现状。下篇，小编将介绍GPCR的药物筛选方法，包括药科元可提供的GPCR解决方案，敬请期待。如需提前了解药科元生物的GPCR解决方案，可以访问我们的公众号相关专题或官网（https://www.vkeybio.com/main），获取更多信息。

参考文献

1. Hauser, A., Attwood, M., Rask-Andersen, M. et al. Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov 16, 829–842 (2017).

2. Yang, D., Zhou, Q., Labroska, V. et al. G protein-coupled receptors: structure- and function-based drug discovery. Sig Transduct Target Ther 6, 7 (2021).

3. Catherine J. Hutchings (2020) A review of antibody-based therapeutics targeting G protein-coupled receptors: an update, Expert Opinion on Biological Therapy, 20:8, 925-935.

4. Zhao, M., Wang, Z., Yang, M. et al. The Roles of Orphan G Protein-Coupled Receptors in Autoimmune Diseases. Clinic Rev Allerg Immunol 60, 220–243 (2021).

5. Dorsam, R., Gutkind, J. G-protein-coupled receptors and cancer. Nat Rev Cancer 7, 79–94 (2007).